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松本 真治 （Shinji Matsumoto） 京都大学大学院 工学研究科 |
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濵地 格 （Itaru Hamachi） 京都大学大学院 工学研究科 |
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松本 真治 （Shinji Matsumoto） 京都大学大学院 工学研究科 |
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濵地 格 （Itaru Hamachi） 京都大学大学院 工学研究科 |
[ Summary ]
The high dense three-dimensional reticulation structures by cross-linking of the polymers provide the nano/micro cavities for encapsulating a large amount of water molecules so that the hydrogels are formed. The hydrogel, in appearance, seems solid-like, while the inside environment remains the high humidity and the fluidity. Thus, we called it as semi-wet materials that show intermediate properties between aqueous solution and dry solid. Recently, a new kind of hydrogels, "the supramolecular hydrogel", that is distinguished from the conventional polymer gels, is created and attracts much attention. It is constructed with the noncovalently self-assembled gel fibers consisting of monomer molecules. The potential of excellent properties as "the smart biomaterials" are being shown by several researchers. Moreover, it is rationally possible to control the functions and the structures of the gel by designing monomer molecules, so that it is expected to develop the precisely controlled functional hydrogel. Therefore, the supramolecular hydrogel is considered to be "semi-wet materials in next generation". This review describes in a brief way "What is the supramolecular hydrogel?" and then outlines "Development, Function and Application of supramolecular hydrogel" using our recent results.
キーワード：超分子ヒドロゲル、超分子ポリマー、人工糖脂質、固相法、外部刺激応答、プロテインチップ、スマートバイオマテリアル
長鎖高分子が多点で架橋し、高密度な三次元網目構造を形成することで、ナノ・マイクロサイズの空間が構築される。この空孔内に多量の水分子が包接されるとヒドロゲルが形成される。外見は固体のような有形物でありながら、ゲル内の環境は水溶液中を髣髴させる高い湿潤性と流動性を示すため、我々はセミウェットマテリアル（ウェットな液体とドライな固体の中間物性を意味する）と呼んでいる。最も馴染み深いヒドロゲルは、食品の寒天やソフトコンタクトレンズ、紙おむつ、化粧品、芳香剤といった生活日用品などであろう。他にも乾燥地農業やクロマトグラフィーなどの分析化学でも応用されており、分野を問わず現代社会において必要不可欠な存在となっている1。最近では、熱、電気、光、pH、分子などの外界からの刺激を感知してゲルが自律的に機能する“スマートゲル”2）の開発も盛んであり、具体的にpH応答性体積相転移現象を利用したゲルバルブ2f,2g）や薬物送達システム（DDS）用マトリックス2h）としての利用も検討されている。特に、医療や医薬分野での期待は非常に大きく、DDS以外にも人工皮膚などの再生医工学への応用3）や、ゲルの三次元環境を利用した三次元細胞培養4）などが注目されている。
このようなゲルのほとんどは、アガロースゲルなどの天然高分子ゲルや、アクリルアミドゲルのような高分子鎖間を化学架橋した合成高分子ゲルである。したがって、ゲルに機能を付与する場合、高分子鎖に化学修飾するか、機能性分子を組み入れた共重合反応を行う必要があり、ゲルの調製の煩雑さや未反応物質の残存、特に機能性基の導入率の限界や精密分子設計が難しいといった欠点がある。これらの影響は、生体材料として応用する際の生体適合性や生分解性、または外部刺激に対する応答性の低さへと繋がる可能性が指摘されている。最近、高分子鎖間をコイルド・コイルタンパク質やカルモジュリンで架橋したバイオ・ポリマーハイブリッドゲル5）が報告され、タンパク質のフォールディング・アンフォールディングを利用した可逆的な温度応答性体積相転移ゲルやゲル‐ゾル転移ゲルの創製が可能となりつつある。しかしながら、生体材料としての適用が十分に可能になったとは言い難い。 “スマートバイオマテリアル”を指向したゲルサイエンスの新展開が望まれている6）。
近年、これまでの「ゲル＝高分子ゲル」という固定観念と異なる“超分子ヒドロゲル”という全く新しい種類のヒドロゲルが創出され注目されている7）。超分子ヒドロゲルは、モノマー分子が自己集合した“超分子ポリマー”という非共有結合性ゲルファイバーから構築されている点を最大の特徴としている。その機能や物性に関しては未知の部分も多いが、幾人かの研究者によりその特性が解き明かされつつあり、“スマートバイオマテリアル”として優れた機能を発揮する可能性が示されてきている8）。また、理論的にはモノマー分子の設計次第で巨視的なゲルの構造・機能制御が可能であり、精密に機能制御されたゲルの開発も期待されている。つまり、超分子ヒドロゲルは未知なる可能性を秘めた“次世代セミウェットマテリアル”と考えられる。本稿では、先ず“超分子ヒドロゲルとは何か”ということを簡単に述べ、次に具体的な超分子ヒドロゲルの“開発、機能、応用”について我々の研究を例に挙げ概説する。本稿を通じて、超分子ヒドロゲルの意義とそのスマートバイオマテリアルとしての可能性について理解して頂ければ幸いである。
1978年、J_M.Lehnは分子の自己組織化の理念を包括的に組み込んだ“超分子化学”という新しい概念を提唱し、分子間相互作用や分子集合体の「弱い非共有結合性相互作用を如何にして制御するか」ということを説いた9）。この研究では、当初、1：1分子組成（ホスト分子：ゲスト分子）間の相互作用について検討されていたが、次第に高次組成における分子複合体の研究へと発展した。例えば、E.W.MeijerやJ.Rebek，Jr.らにより報告された“超分子ポリマー”もその一例である。E.W.Meijerらは、2_ウレイド_4_ピリミドン骨格が四つの分子間水素結合により強固に二量化（1：1複合体；Ka＞106 M-1）することに着眼し、この骨格を両末端に導入した化合物を設計したところ、1：1：1：1…即ち（1：1）n複合形成した高い粘性を示すポリマー様分子集合体を見出した（Fig.1a）10）。一方、J.Rebek，Jr.らは、水素結合能の強いウレア骨格を有するテトラウレア型カリックス［4］アレーン分子（ホスト分子）がゲスト分子とカプセル状の2：1複合形成することに着眼した。彼らは、このホスト分子間を共有結合で連結させたところ、ゲスト分子と2：1：2：1：2・・・即ち（2：1）n複合化した線状ポリマーを形成し、機械強度に優れた物性を示すことを見出した（Fig.1b）11）。これらの結果は、弱い非共有結合性相互作用の“精密な配向制御”と“多点認識”の協同効果で、分子を高次に自己組織化させ、ポリマー様の分子集合体（“超分子ポリマー”）構築が可能であることを示した。
それでは、この“超分子ポリマー”の構築が、どのようにして巨視的な高分子物性へと反映されるのだろうか？一次元に伸張した超分子ポリマーは、分子構造と溶媒に応じた二次構造（テープ構造やリボン構造、ロッド構造、シリンダー構造など）を形成し、さらに三次元に絡み合った高次構造を形成することで先ほど述べたような巨視的な物性を示す。もし超分子ポリマーの凝集性が強ければ網目構造は潰れ、不定形な会合体を形成し沈殿してしまう。また逆に、溶媒との親和性が高ければ超分子ポリマー間の絡み合いは少なくなり粘性の高い溶液状態となる。その中間の場合、すなわち溶媒が網目構造の凝集を防ぎ、逆に網目構造は溶媒の流出を防ぐ場合、高分子ゲルのような物性を示しこれが“超分子ゲル”12）となる。
当初は、超分子ゲルの研究は有機溶媒中での研究が盛んに行われ、設計が容易な水素結合を主な集合体形成因子とした様々な有機溶媒ゲル“超分子オルガノゲル”13）が開発された。一方、水をゲル化させる“超分子ヒドロゲル”の開発は水中での水素結合が設計通りには機能しないことが多いため非常に難しく、現在知られている超分子ヒドロゲルのほとんどは、オルガノゲルの開発時にたまたま水をゲル化させたという“偶然の発見”によることが多かった。オルガノゲル開発では、一つの化合物に対して多くの有機溶媒をスクリーニングできるのに対し、ヒドロゲル開発では、水という一つの溶媒に対して化合物をスクリーニングしなければいけないという確率論の問題も要因としてあるが、水中での分子自己組織化の基礎的な知見不足が一番の要因であった。未だ系統的な分子設計指針が確立されていないが、現在では、ヒドロゲル化剤ライブラリーが増えつつあり、数種類に類型化することができるようになってきた。
本項では、これまでに報告されている超分子ヒドロゲル化剤を代表的な分子骨格で類型化し、それぞれの骨格での分子設計戦略についてまとめた。
．両親媒性低分子骨格
T.Kunitakeらは、人工脂質分子が水中で安定な人工二分子膜球状体（リポソーム）を形成することを見出し、水中で分子を自己組織化させる上で両親媒性骨格を基本とした分子設計指針が有効であることを示した。さらに各分子モジュールをスクリーニングし、分子構造と分子集合形態の相関について検討したところ、各分子モジュールの自由度・配向性に依存した分子集合形態（ロッド構造やシート構造など）が確認された14）。これらの成果は、両親媒性骨格を用いた分子設計では、分子全体の疎水・親水性バランスだけでなく、水中で強く働く疎水性相互作用を制御することや、親水部位の発散を抑制することが、高次の分子集合体形成に必要な因子であることを意味した。実際、超分子ヒドロゲル化剤の大半は、この両親媒性骨格を基本骨格としている。また自由度の抑制に関しては、アミド部位やウレア部位の水素結合基を適所に導入した分子設計が施されている。具体的な分子骨格の例を挙げると、K.Hanabusaら（2_1）、N.Kimizukaら（2_2）の四級アンモニウム塩を親水部位、アルキル長鎖を疎水部位とした界面活性剤型ゲル15）や、二つの界面活性剤型分子の親水モジュール間を連結した双界面活性剤型ゲル16）がF.M.Mengerら（2_3）、I.Hucら（2_4）、A.D.Hamiltonら（2_5，6）により報告されている（Fig.2）。他にも、親水部位を分子構造の両末端に有する左右対称骨格の双頭型ゲル17）が、T.Shimizuら（2_7）、A.Blumeら（2_8）により報告されている。これらの骨格は、非常にシンプルで且つ規定された分子モジュールから形成されているため合成が容易であること、さらに簡単に分子構造のチューニングを行える点で魅力的である。
．生体内成分をモチーフとした骨格
一方、生体内成分を模倣した分子骨格も報告されている。特にタンパク質の構造安定化因子であるペプチドの二次構造骨格をモチーフとした超分子ヒドロゲルの開発が注目されている。その利点としては、
αへリックス構造やβシート構造といった規定された分子設計が可能であること、
特にβシート構造に関しては、分子間配向の揃った会合形成が期待されること、
合成が容易であること、
生分解性がよく、また生体適合性も高いことなどが挙げられる。
この分子構造には、両親媒性骨格であることに付け加え、分子コンフォメーションも重要な因子となっていることが、D.A.Tirrellらのトリブロック型のコイルド・コイルゲル（2_9）18）やT.J.Demingらのジブロック型のペプチドゲル（2_10，11，12）19）の研究で実証された（Fig.3）。他にも、D.J.Pochanらのbヘアピン型ゲル（2_13，14）20）、A.Aggliらのbシート型ゲル（2_15）21）などもある。また、最近ではB.Xuらにより、N末端をFmoc保護したD_Ala_D_Alaジペプチド（2_16）でもヒドロゲルを形成することが報告された22）。以上のように、生体内の精密分子間相互作用制御システムの教えを模倣することは、水中での分子会合を制御する上で最も有効な手法の一つであろう。
．半人工型低分子骨格
生体内で“正確な分子間配向”と“多点認識”を実現しているDNA塩基やペプチド、及び糖鎖をモジュール組み替え型骨格と融合させたハイブリッド型分子も開発されている。例えば、T.Shimizuら（2_17）、B.H.KimらのDNA脂質型ゲル（2_18）23）、またS.I.Stuppらのペプチド脂質型ゲル（2_19）24）、T.Shimizuら（2_20，21）、S.Shinkaiら（2_22）、S.Bhattacharyaら（2_23）、I.Hamachiらの糖脂質型ゲル（2_24）25）などがある（Fig.4）。つまり．と．の特徴を組み合わせた分子骨格であり、スマートバイオマテリアルを指向した超分子ヒドロゲルを開発する上で、最も有効な設計戦略であると思われる。
本項では、我々が開発した糖脂質型超分子ヒドロゲル（前項の．の骨格）の“開発”について概説する。
超分子ヒドロゲル化剤の合理的な分子設計指針が未だ確立していない現状において、我々はケミカルライブリーからスクリーニング（検索）する戦略をとることにした。そのために糖脂質型分子を四つのモジュール（糖、スペーサー、コネクター、脂質テイル）に分割し、コンビナトリアル的に合成する手法を考案した。勿論、膨大な化合物ライブラリーが必要と予想され、一人の研究者が短期間で構築可能な簡便な合成手法が必要と考えられた。我々は、ペプチド合成などで使用される固相法を利用して、糖、スペーサー、コネクター、脂質テイルと順につなぎ、最後に生成物を樹脂から切り出すという合成方法を開発した。この手法を適用することで、一度に複数の化合物の合成が可能となり、さらに洗浄操作の簡便化、精製過程の簡略化ができると期待した。この固相法を用いた各分子モジュールのコンビナトリアルスクリーニング手法を、我々はSPLS法（Solid‐Phase（glycol）Lipid Synthesis）と呼んだ。
Fig.5にSPLS_1（第一世代）とSPLS_2（第二世代）のスキームを示した26）。両手法とも6、7ステップの反応をあわせた全収率30～70％で糖脂質型分子の合成が達成された。このことは、各反応ステップが80％～100％の高収率で進行していることになる。しかしながら、幾つか改良すべき点も見つかった。例えば、SPLS_1では、樹脂上にスペーサー部位を連結させるため、樹脂からの切り出し時にその切断部位（ヒドラジドやカルボン酸骨格）が分子構造に残る。また、SPLS_2では糖の水酸基をアセタール保護する必要があり、その切り出し条件の厳しさのためにグリコシル結合やエステル結合の分解という副反応が問題であった。これらの点を改善した方法がSPLS_3（第三世代）である25e）。先ず、トリチル活性基が修飾されたポリスチレン樹脂と糖のアジドエチル体をピリジン中で反応させ、糖の水酸基を直接樹脂に連結させる。この反応糖種に依存しないうえに切断は温和な条件で可能なため、糖種のスクリーニングに柔軟に対応できるようになった。次にStaudinger法により末端アジド基を還元し、その末端一級アミンを酸無水物（スペーサー部位）と反応させる。続けてアミノ酸（コネクター部位）と縮合させ、最後にアルコール（脂質テイル部位）と縮合させた。樹脂からの化合物の切り出しは、弱酸性下で行った。この方法により、種々の官能基を含む糖脂質型分子を得ることが可能となった。
SPLS法を用いた糖脂質型分子のライブラリー合成の最終段階で固相上から化合物1を切り出し、カラムクロマトグラフィーで精製しようとした際、展開溶媒がゲル化しこの化合物がオルガノゲル化剤であることが分かった。このゲル化剤は、ヘキサン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルなどをゲル化し、水に対しては不溶であった。他にも数種類のオルガノゲル化剤が見つかり、中でもGalNAc（2位の水酸基がアセチルアミドに変換されたガラクトース誘導体）やGlcNAc（2位の水酸基がアセチルアミドに変換されたグルコース誘導体）を有する分子骨格がもっとも多くの有機溶媒をゲル化することに気が付いた。両者ともアミド部位を有していたことから、アミドを介した糖鎖間水素結合が分子配向制御に関与している可能性が示唆された。また、この化合物ライブラリーの中で、n_ヘキシルを脂質テイル部位に有する化合物2が唯一水をゲル化するヒドロゲル化剤であることを偶然発見した。このヒドロゲル化剤は、散乱の大きい白濁したゲルを形成し、透明で安定な理想的なヒドロゲルではなかった。そこで再度、この化合物をリード化合物として、脂質テイル、コネクター、リンカー部位の最適化をライブラリーからのスクリーニングによって行った（Fig.6）。先ず、脂質テイル部位をスクリーニングした結果、 n_ヘキシルの他に、環状骨格を含むメチルシクロヘキシル、メチルシクロペンチルの二種類が透明で安定なヒドロゲルを形成した。一方、p - pスタッキングが可能なベンゼン骨格では、同じ炭素数の環構造であったが予想に反してゲル化しなかった。次に疎水部位をメチルシクロヘキシル骨格に固定化し、コネクター部位をスクリーニングした。予想に反しコネクター部位はゲル化にさほど影響をしないことが分かった。一方スペーサー部位のスクリーニングでは、面白いことにメチレン鎖長の偶奇効果が確認できた。メチレン鎖長が偶数（n=2，4）の時はヒドロゲルを形成し、奇数（n=1，3）の時はヒドロゲルを形成しない結果となった。これは、スペーサーの両末端のアミドの配向性の違いに基づくのではないかと考察した。この最適化スクリーニングの結果、透明で安定なヒドロゲルを形成するヒドロゲル化剤GalNAc_suc_glu（O_methyl_cyc_hexyl）2（化合物3）を発見した。特筆すべき点として、これは、臨界ゲル化濃度が0.1wt％と極めて低濃度でゲル化（ゲル化剤1gで水1リットルをゲル化できることを意味）することである。また、ゲル化剤1分子で換算すると、ゲル化剤1分子あたり、38,000個もの水分子を固定化・包接していると見積もられた。このゲル化剤以外にも、計5種類のヒドロゲル化剤が見つかった。中でもGalNAc_suc_glu（O_methyl_cyc_pentyl）2は、先ほどのゲル化剤よりもゲル化能が少し劣るものの、極めて透明度の高い安定なヒドロゲルを形成した。
以上のように、我々は、固相法（SPLS法）を用いた独自のヒドロゲル化剤開発手法を確立させ、実際に糖脂質型分子ライブラリーからのスクリーニングを行った結果、透明でゲル化能に優れた超分子ヒドロゲル化剤の開発に成功した。構造と物性の相関について予想通りのところもあれば予想に反する結果もあり、超分子ヒドロゲルのような複数の相互作用が複雑に絡み合う物質・材料の設計において、ケミカルライブラリーの構築とそこからのスクリーニングという方法論の有効性を実感することとなった。
上記で開発した糖脂質型超分子ヒドロゲルの分子集合形態（モルフォロジー）について顕微鏡観察を行った。透過型電子顕微鏡（TEM）観察では、直径20nm～100nmの発達した繊維状集合体が高密度に絡み合っている様子が観察された（Fig.7a）。走査型電子顕微鏡（SEM）観察からも同様の繊維状集合体が観察され、その集合体同士の絡み合いは三次元網目状に広がっていることが分かった。また、ゲルを乾燥させることなくそのまま観察した場合（微分干渉観察）でも繊維状集合体が鮮明に観察された。すなわち、ゲル化剤分子は、水中で自己組織的に繊維状集合体を形成し、高分子ゲルファイバーでよく見られるような三次元網目構造を構築していることが明らかとなった。
そこで次に、この繊維状集合体（ゲルファイバー）の構造やその構造形成に必要な因子について検証した。先ず、粉末X線回折（XRD）測定から、凍結乾燥させたヒドロゲルの基本構造周期について検討を行った。その結果、小角側（38
)と広角側（4)に特徴的な回折ピークが検出された（Fig.7b）。38は、ゲル化剤分子長の二倍より少し小さい値を示し、一方、4は、メチルシクロヘキシルの分子間距離と一致した。このことから、コネクター部位が少しねじれた状態、あるいは、メチルシクロヘキシル環部位が交互に重なった状態の二分子層形成が予想された。次に、FT_IR（ATR）測定からスペーサー部位のアミド分子間水素結合について検討を行った。アミドカルボニル伸縮振動（νC＝O（amide））に着目したところ、ヒドロゲル状態では、1615cm‐1に検出され、一方、有機溶媒（CDCl3／CD3OD）に溶解させ、ゲル化剤を単分散させた状態では1646cm-1に検出された（Fig.7c）。ゲル形成時のアミドカルボニル伸縮振動がゲル化剤単分散状態と比べて約30 cm-1も低波数（低エネルギー）シフトを示したこ
とは、ゲル化剤分子間で強い水素結合を形成していることを意味した。その水素結合能の強さは、驚くことに固体状態（1622cm-1）よりも強いことが分かった。あたかもタンパク質構造中のβシート様に発達したアミド間水素結合ネットワーク形成がゲルファイバー形成に寄与していると推察された。
この超分子ヒドロゲルを過飽和になるような高濃度（2wt％）で調製し、数日静置させていたところ、ゲル‐結晶転移が起こった。そこで、その中から単結晶を探し出しX線構造解析を行い、詳細な分子集合形態について検討を進めた。その結果、糖部位はバルク界面側に配向し、一方、脂質テイル部位は内側に配向した二分子膜様集合体の形成が確認された（Fig.7d）。二つのメチルシクロヘキシル環から構成される疎水テイル部のうち一つは分子間で入れ子状に交互に重なり合い、もう一つは、同一層面で少し傾いた状態のまま分子間スタッキングしていた。これらの結果は、先ほど述べたXRD測定での推察結果と一致した。また、スペーサー部位では、二組の発達した水素結合ネットワーク形成も確認された。その向きは互いに反対向きであり、タンパク質中の逆平行βシートを髣髴させるものであった。これは、ヒドロゲル状態のFT_IR測定での考察と矛盾しない。糖部位は、水分子を介して糖分子間で結合し、さらに一組のアミド分子間水素結合も確認された。以上より、糖脂質型超分子ヒドロゲルの形成で重要な因子は、糖と疎水部位の親水/疎水性バランスだけでなく、疎水部位のvander Waalsパッキング、さらに糖部位のアミド分子間水素結合、そして、スペーサー部位の逆βシート様の発達したアミド分子間水素結合ネットワークの形成であり、これらの協同的な多点分子間相互作用が複雑に絡み合っていることが検証された。このことが一次元方向への分子配向を可能とし、さらに発達したゲルファイバーへの成長を促したと考えるのが妥当であろう。また、三次元的な構造形態をヒドロゲルの小角X線散乱（SAXS）解析で調べた。それによると、内径3.5～4nmのコア・シェルシリンダー型モデルと一致する結果を得た。すなわち、二分子膜様構造の三次元形態は、ミセルシリンダー状であると推定された。
このミセルシリンダー状のゲルファイバー内に、疎水部位の集積により構築された構造があるとすると、ゲルファイバーに包接された自由水とは異なる疎水ミクロ環境の存在が予想される。そこで、極性溶媒中では弱い蛍光を示し、非極性溶媒中では波長の短波長シフトとともに強い蛍光を示すことが知られている環境応答性色素（ANS）を用いた蛍光測定を行った。ゲル中に可溶化したANS蛍光は、溶液中と比較し約50nmも短波長シフトし、さらに蛍光強度の100倍近い増加が観測された（Fig.7e）。これは、糖脂質型ヒドロゲル内での疎水ミクロ環境の存在を意味する。実際にANSで染色したヒドロゲルを共焦点レーザースキャン顕微鏡（CLSM）で蛍光観察すると、ANS由来の強い蛍光が、ゲルファイバーに沿って局在していることが観察された（Fig.7f）。このことから、ゲルファイバー内に発達した疎水場の構築が確認された。
以上の結果をまとめると、我々がコンビナトリアルライブラリーから発見した糖脂質型超分子ヒドロゲルは、ゲル化剤分子の一次元方向への自己組織化（ポリマー様ファイバーの形成）、さらにそのファイバーの集積化、そして三次元網目状の絡み合い形成といった階層的な自己集合過程を踏むことにより構築された超分子集合体であることが明らかとなった（Fig.8）。そして、ゲルファイバーの構築と共に、必然的にゲルファイバーに沿った疎水ドメインが形成されることも明らかとなった27）。
本項では、糖脂質型超分子ヒドロゲルの“機能”と“応用”について概説する。
発見した糖脂質型超分子ヒドロゲル化剤は電荷的に中性であるため、様々なpH（pH5～8）や塩強度（0～250mM）条件下、すなわち広域のバッファー条件下でも安定なヒドロゲルを形成することができ、生理条件下で利用可能なバイオ材料としての展開が期待された。そこで我々はその第一段階として、タンパク質を変性させることなく本来の活性を保持したままこのゲル中へ固定化できるかどうかを確かめる、タンパク質の固定化実験を試みた25e）。タンパク質には、酸素貯蔵タンパク質であるミオグロビン（Mb）を用いた。Mbは、高度に折り畳んだタンパク質構造があってはじめて安定に酸素を貯蔵（Oxy_Mb）でき、タンパク質構造が若干でも歪むとOxy_Mbはすぐに自動酸化されて不活性なMet_Mb に戻ることが知られている。そこで、水溶液中とゲル内でのMbの自動酸化速度の半減期を算出し、Fig.9にその比較結果を示した。Oxy_Mbの半減期は水溶液中では6.9時間であったのに対し、ヒドロゲル中では8.7時間といくらか長寿命化し、むしろヒドロゲル内のほうがタンパク質にとっては安定な環境であることを示す興味深いものであった。これは、ヒドロゲル内の流動性の落ちた水分子によるヘム鉄への求核攻撃効率の低下のためと考察された。つまり、このヒドロゲルは包接したタンパク質に水溶液中と類似の居心地の良さを提供することが示された。我々は、このヒドロゲル内の環境を、乾燥した固体（ドライ状態）とサラサラの液体（ウェット状態）の中間に位置する“セミウェット”な環境と呼び、タンパク質にとって活き活きとして存在できるユニークな環境であると考え、次ぎにこのセミウェットな環境を積極的に活用したセミウェットデバイスの展開を行った。
具体的には、超分子ヒドロゲルをセミウェットな固定化マトリックスとした酵素‐基質アレイの構築を試みた。また、酵素活性の検出方法としてゲルファイバー中に構築される発達した疎水ドメインと環境応答性色素の組み合わせを利用した。3.2節で述べたように、この疎水ドメインは疎水性の高い環境応答性色素を自発的に取り込み、それに伴って色素の蛍光のブルーシフトおよび蛍光強度の増加という知見を得ている。そこで、基質の末端配列に環境応答性色素を修飾することで、酵素反応後切断された色素部分がゲルファイバー内に取り込まれ、その蛍光変化から反応を読み出す戦略を考案した。そのモデル酵素として、酵素にはLysのC末端を切断するプロテアーゼであるLEP（リジルエンドペプチダーゼ）を用いた。一方、モデル基質にはリジンのC末に環境応答性色素のDANSen色素を修飾した5残基からなる親水オリゴ ペプチド（pep-1；Ser_Ser_Ser_Ser_Lys_DANSen）を設計した。先ず、バルクゲル中での酵素反応について調べた。あらかじめ基質ペプチドを内包したヒドロゲルにLEP溶液を滴下したところ、蛍光波長の短波長シフトおよび蛍光強度の増加が観測された（Fig.10a）。一方、水溶液中で同様の反応では蛍光は変化せず、また、LEPの代わりにChym（キモトリプシン；疎水性アミノ酸のC末端を切断するプロテアーゼ）を滴下しても蛍光変化は観測されなかった（Fig.10b）。これらの結果は、LEPにより特異的に切断されたDANSenがヒドロゲル内の疎水ドメインに取り込まれ、蛍光シフト・増加が起こったことを意味した。この色調変化は肉眼でも明瞭な識別が可能であった（Fig.10c）。そこで、ガラスプレート上に10μlサイズのヒドロゲルアレイを調製し、酵素スクリーニングを行った。その結果、LEPを滴下した箇所のみ強い黄緑色の蛍光が検出された（Fig.10d）。また、ゲルの体積をμサイズにダウンサイジングさせたことで、ゲル全体へのタンパク質の拡散時間を早めることができ、実際に10分程度で蛍光変化の飽和を迎えた。同様の方法で種々の酵素阻害剤とLEPを同一ゲル内に固定化し、各ゲルスポットに対してペプチド基質を滴下したところ、LEPに対して特異的な阻害剤が共存するスポットのみ蛍光 変化が観察されなかった（Fig.10e）。この変化は、阻害剤濃度依存的であり、定量的な評価も可能な阻害剤スクリーニングアレイとなることが示された27, 28）。
タンパク質の固定化技術はこれまで共有結合による基板上への固定化が主流であったが、操作の不簡便さ、化学修飾によるタンパク質の変性、さらに乾燥に弱いといった問題が指摘されてきた。我々の提案する超分子ヒドロゲルアレイは、天然のタンパク質を変性させることなく安定に固定化できる、溶液系のようにウェットな環境（セミウェット環境）を保持できる、三次元的
な固定化により検体の担持量を増やすことができる、ゲル自体が独立したスポットとなるため基板へのウェル加工技術の手間が省ける、といった利点がある。また、ポリマーゲル（高分子化学ゲル、高分子物理ゲル）を使った例29）と比べても、重合反応が不要なことや未反応原料の残存によるタンパク質変性の懸念がない
という利点がある。また、超分子ヒドロゲルは、
ゲルの調製が容易であること（加熱分散し室温で静置しておけば、数分でゲル化する）、
検体を回収できるだけでなくゲルのリサイクルも可能であること、さらに
自由水の親水環境とは対照的に、ゲルファイバー内に発達した疎水ドメインの局在及びそのドメインを使った反応検出システムの創出が可能であること、
透明なゲルであるため蛍光検出感度がよいといった利点もある。このように“合成”がメインであった超分子ヒドロゲルを、本項で述べたような“機能化”へ展開することで新規セミウェットバイオマテリアル30）として、新しい存在意義が示された。
上記のようなセミウェットアレイは酵素・タンパク質に限らず、人工レセプターや人工ケモセンサーの非共有結合的なアレイ化にも適用可能である。近年、細胞内外での必須金属の検出や生体内メカニズム解析、または環境汚染物質の検出などを目的とした多種多様の人工レセプター分子およびケモセンサーが開発されている31）。通常は、一つの試験管内で一種類の検体と一種類のレセプター分子間の相互作用について検討する。しかし、複数の検体を迅速に調べるためにはハイスループットに且つ網羅的に解析できる手法の開発は極めて重要である。現在まで、ケモセンサーを固体のまま二次元状にアレイ化する手法32）、またはポリスチレンなどの樹脂と共有結合で固定化する手法33）が提案されているが、前者は乾燥に弱くさらに担持量が少ないため検出シグナルが弱いという欠点があった。後者に関しても、人工レセプターを化学結合で樹脂上に固定化するため検体に対する本来の親和性の低下が懸念される。我々は、これらの分子認識プロセスを溶液中と同様に行えるマトリックスとして超分子ヒドロゲルを用いることを提案している。前項で記載したように、ヒドロゲルの三次元マトリックス中では、非共有結合的な固定化が可能であり溶液類似の環境を提供するために、本来の被検体の親和性を保持できるだけでなく、担持量を制御して良好な検出シグナルを得ることが可能になると期待された。
その例証実験として、リン酸アニオン種に対して高い親和性を示すアントラセン型ケモセンサー（4）34）を用いて（Fig.11）、超分子ヒドロゲル内と水溶液中での各種リン酸アニオンとの親和性について比較検討を行った。リン酸アニオン（H2PO4-）の蛍光滴定の結果、水溶液中と同定度の結合定数（1.1×105M-1）が得られた。それ以外のアニオン、フェニルリン酸、リン酸化チロシンでも水溶液中と同じ親和性を示した。また、このケモセンサーは硫酸アニオンとほとんど親和性を示さないことが知られているが、ヒドロゲル内でも同様に応答しなかった（Fig.12a）。この分子認識チップによる蛍光変化は、肉眼でも識別できるほど鮮明であった。亜鉛イオン選択的蛍光センサー（5）35）や、市販のカルシウムイオンプローブ（CG_2）36）、pHプローブ（SNARF_1）37）もこのヒドロゲル中で、溶液中と同等の認識機能を示し、この糖脂質型超分子ヒドロゲルが分子認識セミウェットマトリックスとして汎用性があることが示された。また、各種ケモセンサー分子を別々に固定化したゲルスポットに対して、複数の検体を混ぜた混合溶液を滴下したところ、分子認識検出の直行性も確認することができた（Fig.12b）38）。
この結果は、これまで水溶液中で行われていたホスト・ゲストケミストリーが、超分子ヒドロゲル内でも溶液中と同程度の親和性を保持したまま実現できることを実証し、超分子ヒドロゲルがハイスループット検出可能な分子認識アレイの構築にも有用であることを示したと言える。
分子認識にはヒドロゲル中の水相キャビティだけでなく疎水性のファイバーも利用可能である。我々は前項のタンパク質アレイの時と同様、ゲルファイバー中の発達した疎水ドメインと環境応答性色素を組み合わせることにより、蛍光波長シフトおよび蛍光強度変化を利用した鮮明な分子認識検出システムの構築を行った。 我々のグループで開発したリン酸アニオン種に対して特異的認識能を示すダンシル（環境応答性）型蛍光センサー分子（6）を用いて、親水/疎水性リン酸種の識別可能な検出システムを検討した。システム設計原理は以下の通りである。ダンシル型蛍光センサーが疎水的なリン酸種と結合するとホスト・ゲスト錯体全体の疎水性が増加し、ゲルファイバー内へと局在が移動する。その結果、蛍光の短波長シフト（ブルーシフト）および蛍光増加が起こる。一方、親水的なリン酸種と結合した場合、親水性が増加し、錯体はヒドロゲル中のバルク水側へ移動し、上記と逆に蛍光の長波長シフト（レッドシフト）および蛍光強度が減少する（Fig.13a）。ダンシル型レセプター固定化ヒドロゲルアレイに対し各種リン酸（フェニルリン酸、リン酸化チロシン、リン酸、ATP）の蛍光滴定を行った（Fig.13b）。疎水性のフェニルリン酸を滴定した場合、蛍光波長の短波長シフトおよび蛍光強度の増加が観測された。一方、他の3つの親水性リン酸種に対しては、逆に長波長シフトおよび蛍光強度の減少が観測された。面白いことに、リン酸種の親水性の違い（ATP＞H2PO4-＞pTyr）が、蛍光波長のシフト変化値の序列（ATP；+16 nm,H2PO4-；+15 nm, pTyr；+11nm）と一致した。この親水・疎水性リン酸種と結合したダンシル型レセプターのゲル中での局在をCLSM観察により直接観察すると、フェニルリン酸を滴下した場合、レセプターのダンシル由来の強い蛍光がゲルファイバーに沿って観察されるのに対し、ATPを滴下した場合は、弱い蛍光が全体的に分散している様子が観察された。
より明確な色彩変化をもたらす検出システムをヒドロゲルファイバーを利用することによって設計することもできる。FRET（蛍光共鳴エネルギー移動）アクセプターとなる長鎖アルキルを修飾したASP（8）をゲルのファイバードメインに固定化し、FRETドナーとなるクマリンをペンダントとした蛍光センサー（7）をこのヒドロゲル中に共存させた。この分子認識チップに各種リン酸を滴下したところ、クマリン型センサーが疎水性のリン酸種と結合した場合、ゲルフィバー内に取り込まれASPとの強いFRETが 検出された（Fig.13c,d）。一方、ATPのような親水性のリン酸種では、センサーは自由水側へと移動するためASP間のFRETは弱くなり、クマリン型由来の蛍光が観察された39）。
このように、ヒドロゲル中の親水環境とゲルファイバー内の疎水環境、さらにセミウェット状態で保持されている分子の動きを利用することで、リン酸アニオン種間の種類を識別可能な検出システムが構築された（Fig.14）。
超分子ヒドロゲルは、弱い非共有結合のみを駆使して構築された分子集合体を基本ユニットとしている。したがって、超分子ヒドロゲルを加熱すれば、ゲル化剤分子間の相互作用は崩壊して、ゾル状態に変化すること（ゲルーゾル転移）が定説となっていた。そのような中、我々は偶然にも、糖脂質型超分子ゲル化剤分子ライブラリーの中から加熱するとゲルの体積が急激に小さくなる感温性体積相転移ゲルを世界で初めて発見した40）。
ゲル化剤のコンビナトリアル合成（3.1節を参照）により創出した数種類のヒドロゲル化剤のうち、化合物3、9、10（Fig.15a）が、それぞれ69℃、40℃、30℃を境にゲルの体積の不連続的な収縮が観察された。その体積変化率は、100倍以上であり、室温まで冷却することで、一旦収縮したゲルは再度膨潤ゲルへと戻る可逆性も確認された（Fig.15b,c）。
通常のゲルーゾル転移を示す糖脂質型ゲルのゲル状態とゾル状態のFT_IR（ATR）測定では、ゲル状態では、アミドカルボニル伸縮振動は1622 cm‐1に検出され、一方、ゾル状態では1630cm‐1に検出された。この1630cm‐1は、ゲル化しない即ち溶液状態の類似糖脂質型分子のアミドカルボニル伸縮振動数と一致したことか ら、この値では、糖脂質型分子は単分散状態またはそれに近い状態であると推察された。一方、体積相転移を示すゲル化剤3のゲル状態では、アミドカルボニル伸縮振動が1615cm-1に検出され、先ほどの単分散状態と比較すると、15cm‐1も低エネルギーシフトしていることが明らかとなった。すなわち、体積相転移ゲルでは、一般のゲルーゾル転移を示すゲルよりも強固なアミド間水素結合ネットワークの形成が示唆された。これは、ゲル化剤分子が秩序高く配向していることを意味する。その結果、高温状態でもゲルファイバーは崩壊せずゾル化しなかったと考察された。それでは、一体このゲルファイバーの安定化が体積相転移現象とどのようにかかわってくるのだろうか。
糖脂質型ゲルファイバーの表面は、ゲル化剤の糖部位が高度に配向してクラスター化している。したがって、細胞表層での糖鎖‐糖鎖間相互作用のように、このゲルファイバー間も糖鎖水酸基を介した水素結合による引力が働くと推察される。一方で、糖表面へのエピタキシャルな水和量も増え、配向した水の双極子モーメントの増大、すなわちゲルファイバー間の斥力増大へとつながると予想された。実際に、このゲル化剤単分子膜表面の水和構造について表面力測定によって調べたところ、数10nm以上にもわたって積層した水和水の存在が示唆された。これらの結果をまとめると、室温では水和水によりゲルファイバー間の斥力が引力より大きいためゲルは膨潤し、高温では配向水の崩壊を伴う脱水和により糖鎖間の引力が斥力を上まわるため収縮したと考察された。また、大きな体積相転移変化は、アミド間水素結合ネットワークの発達によるゲルファイバーの安定化により、ゲルファイバー間の引力と斥力の差を増大させたことが起因していると推察された。
このような超分子ヒドロゲルの体積相転移現象を利用すると薬物放出システムへの展開が可能となる。例えば、あらかじめDNAを包摂した膨潤状態のゲルを徐々に加熱すると、体積相転移温度を境に不連続的なDNAの放出が確認された（Fig.15d）。親水性のDNAはゲルファイバー間の自由水中に取り込まれていると予想され、体積収縮により自由水とともにバルク側へと搾り出されるように放出される。また、ビスフェノールA（環境汚染物質）のような疎水性物質は、ゲルファイバー内の疎水ドメインに自発的に取り込まれるため、ゲルの体積収縮後もバルク水側に漏れ出すことなく、もとのゲルの体積の1/100以下に濃縮できることが分かった。このように、包接物質の物性に依存したキャッチ＆リリース制御は、両親媒性環境を有する超分子ヒドロゲルの体積相転移機能を利用したユニークなものとなり、従来のポリマーゲルとは異なる新しいスマートマテリアルとして興味深いものがある。
最近では、熱応答性だけでなく、pH応答性の膨潤・収縮機能を付与することも可能となりつつある。そのデザイン原理は、中性の糖脂質型超分子ヒドロゲル化剤とその類似体で機能性部位を有する化合物（添加剤）との二成分系超分子ヒドロゲル（超分子コポリマーゲル）を構築することである。具体的にはゲル化剤3と、その類似構造で構造末端にカルボン酸部位を導入した添加剤11を混合し、pH応答機能の付与を試みた（Fig.16a）。その結果、pHに応答し、体積相転移を起こすゲルの創製に成功した（Fig.16b）41）。
膨潤ゲルと収縮ゲルのTEMおよびSEM観察より、両状態とも三次元ゲルファイバーの形成が確認された。また、ファイバー以外の会合体は観察されなかった。XRD測定では、ゲル化剤3単独で形成したヒドロゲルの回折パターンと類似していた。このことは、添加剤分子が、ゲル化剤3と相溶したゲルファイバーを形成 していることを示唆する。
pH応答性メカニズムについてFT_IR（ATR）データなどから考察すると、pHに応答したゲルの巨視的な体積変化は、添加剤のカルボン酸部位のプロトン化/脱プロトン化の寄与が示唆された。T.Tanakaらにより明らかにされた高分子ゲルの体積相転移メカニズム2a，2b）を参考にすると、このプロトン化/脱プロトン化に伴うゲルファイバー間の静電反発や浸透圧効果の発生または緩和により、ゲルの体積が膨潤‐収縮したと考察された（Fig.16c）。
熱相転移の場合と同様にゲルの収縮過程では相当量の水が放出され、これを利用したpH応答性の薬物放出システムも構築可能である。親水性薬物（ビタミンB類）を含んだカルボン酸型二成分系ゲルを酸性下に置くと、ゲルの体積が収縮するに伴って、放出される自由水と共に薬物は水側へ放出された。一方、疎水性薬物（ポリフェノール類）に関しては、この時間スケールではほとんど放出されなかった（Fig.16d）。pH応答性体積相転移現象を、親水性薬物の急激な、また疎水性薬物のゆっくりした選択的な徐放システムへと展開できる可能性が示された。このように、超分子ヒドロゲル化剤に刺激応答部位を導入した添加剤分子を相溶し超分子コポリマー化させた結果、超分子ヒドロゲルにpH応答性体積 相転移機能を付与することに成功した。本手法は、種々の刺激応答性超分子ヒドロゲルを設計する上で、簡便で有用な手法として期待される42）。
第三の刺激応答として光応答性超分子ヒドロゲルの設計と構築を試みた。糖脂質型ゲル化剤分子の二つの発達したアミド分子間水素結合ネットワーク形成がゲル形成に重要な因子であることに着目し（3.2節参照）、この水素結合ネットワークの形成と崩壊を光刺激で制御することにより、光応答性ゲルーゾル転移を誘起させるというデザインである。具体的には、二つのアミド基間をトランス‐シス光異性化が知られるフマル酸型骨格に置換した分子を設計した。このままではヒドロゲルを形成しなかったので、親水性の糖部位と疎水性の脂質テイル部位に関しては再びコンビナトリアルスクリーニングしゲル化剤の最適化を図った。その結果、透明でゲル化能に優れたフマル酸型ゲル化剤12（臨界ゲル化濃度；0.1wt％）を見出した（Fig.17a）。
形成したゲルの構造解析を行ったところ、直径数10nmサイズの発達したゲルファイバーが観察され、さらにXRD測定や環境応答性色素を用いた蛍光測定からこのゲルファイバーはゲル化剤3と同様の二分子膜様集合体であることが示された。
このゲルに10分間UV光照射を行ったところ、ゲル‐ゾル転移させることができた（Fig.17b）。ゾルの1H_NMR測定から、光照射により分子がフマル酸型からマレイン酸型へと光異性化していることが確認された（Fig.17c）。また、XRD測定では二分子膜様構造の崩壊が示唆され、実際、ゾル状態のモルフォロジー観察ではゲルで見られたファイバーは観察されずベシクル様集合体のみが観察された（Fig.17d）。FT_IR（ATR）測定からは、ゲル‐ゾル転移前後でνC＝O（amido）が20cm-1も高エネルギーシフトすることが確認された。すなわち、UV光照射によりフマル酸型分子がマレイン酸型へと光異性化し、水素結合ネットワークの崩壊が生じた結果、ゲルファイバーの崩壊、そして巨視的なゲル‐ゾル転移を誘起したと考察された。次にこのゾルに触媒量の臭素を混合し、可視光を10分間照射したところ、ゾルが再度ゲル化した。1H_NMR測定よりフマル酸型分子への再異性化、さらにモルフォロジー観察では発達したゲルファイバーの再構築も確認された。つまり、準可逆的に光ゲル‐ゾル転移を示す超分子ヒドロゲルが創製されたことになる43）。
我々はこの光ゲル‐ゾル転移機能を利用して、ゲルの局所的な箇所のみをゾル化させる光“ゲル_ゾル”パターニングへの応用を試みた。セル内で調製した光応答性ゲルの前に、絵文字を模ったフォトマスクを置きUV光を照射したところ、光の透過した絵文字の箇所のみゾル化させることができた（Fig.17e）。これによりゲルという特殊な環境下で、ゾルという新しい環境（ゾル流路）を自由に作り出すことが可能となった。
このようにケミカルライブラリーからスクリーニングによって発見された分子構造に合理的な分子デザインを施すことで、従来のヒドロゲル剤と同様の物性を保持したまま＋αの機能を付与させることに成功した。超分子ヒドロゲルの光“ゲル_ゾル”パターニングはセミウェットマテリアルとして種々の新展開が期待される。
本稿では、“超分子ヒドロゲル”の開発から応用まで、我々が発見した糖脂質型超分子ヒドロゲルを例に概説した。先ず、“開発”では、四つの規定された分子骨格（糖、スペーサー、コネクター、脂質テイル）に分割し、独自の固相法を用いたコンビナトリアルスクリーニングにより“物性未知の化合物ライブラリー”から複数の超分子ヒドロゲル化剤の創出に成功した。また、世界で最初の感温性超分子ヒドロゲル化剤の“偶然の発見”も本手法を利用したことによる賜物であり、超分子ヒドロゲル化剤開発において有効な合成戦略であることを示した。また、“選別したゲル化剤ライブラリー”から機能性を付与した超分子ヒドロゲルの開発、すなわち“分子をデザインする”ことにも成功した。これらのゲルは、タンパク質アレイ用セミウェットマトリックスとして応用できることや、外部刺激応答性体積相転移現象を利用した薬物放出システムへの可能性も示すことなど“機能”を実証することで、スマートバイオマテリアルとしての可能性を見出すことができた。我々の例以外にも、例えばS.I.Stuppらは、ペプチド脂質型ゲル（IKVAV（Iaminin）修飾型）内で神経前駆細胞を培養した結果、ポリリジンコート上での培養結果と比較して、アストロサイトにはならず、効率的に神経細胞へと分化することを見出した24）。一方、B.Xuらは、バンコマイシンを用いた抗体ゲルを開発し、その薬理活性を調べたところ、単一のバンコマイシンよりも8～11倍も高い薬理活性を示すことを確認した44）。両者とも機能性分子の集積化（“超分子ポリマー”）効果であると考察しており、超分子ゲルファイバー表層を有効に利用した機能発現に成功している。また最近では、薬物を超分子ヒドロゲル構造の一つとして組み入れた骨格（バンコマイシン型も含む）も提案されており、B.Xuらの二成分系ペプチドゲルドラッグ45）や、J.vanEschらの酵素切断型ゲルドラッグ46）なども次世代DDSとして期待されている。このように超分子ヒドロゲルは高分子ゲルとは異なる特性を有しており、特にナノ・マイクロ領域において機能発現するスマートバイオマテリアルとして重要で様々な可能性が秘められている。今後の“超分子ヒドロゲル”の発展を期待しつつ、本稿を閉じたい。
最後に、本研究の遂行するにあたり、ヒドロゲルの小角X線構造解析の測定および解析をして頂きました櫻井和郎教授（北九州大）、表面力測定をして頂きました栗原和枝教授（東北大学）のご協力に深く感謝致します。
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35) A. Ojida, Y. Miyahara, I. Hamachi, to be submitted
36) M. Eberhard, P. Erne, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1991, 180, 209.
37) J. E. Whitaker, R. P. Haugland, F. G. Prendergast, Anal. Biochem., 1991, 194, 330.
38) I. Yoshimura, Y. Miyahara, N. Kasagi, H. Yamane, A. Ojida, I. Hamachi,J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 12204.
39) S. Yamaguchi, I. Yoshimura, T. Kohira, S.-I. Tamaru, I. Hamachi,J. Am. Chem. Soc., 2005,127, 11835.
40) S. Kiyonaka, K. Sugiyasu, S. Shinkai, I. Hamachi, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 10954.
41) S.-L. Zhou, S. Matsumoto, H.-D. Tian, H. Yamane, A. Ojida, S. Kiyonaka, I. Hamachi, Chem. Eur. J., 2005, 11, 1130.
42) A. R. Hirst, D. K. Smith, Chem. Eur. J., 2005, 11, 5496.
43) S. Matsumoto, S. Yamaguchi, I. Hamachi, submitted.
44) (a) B. Xing, C.-W. Yu, K.-H. Chow, P.-L. Ho, D. Fu, B. Xu,J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 14846 ; (b) J. C. Tiller, Angew. Chem. Int. Edn., 2003, 42, 3072.
45) Z. Yang, H. Gu, Y. Zhang, L. Wang, B. Xu, Chem. Commun., 2004, 208.
46) Chemical & Engineering News, August 22, p12, ACS, 2005.
著者紹介
| 氏名 | 松本 真治（Shinji Matsumoto） |
| 年齢 | 26歳 |
| 所属 | 京都大学大学院工学研究科合成・生物化学専攻 博士後期課程1年 |
| 連絡先 | 〒615-8510 京都府京都市西京区京都大学桂 TEL: 075-383-2754 FAX: 075-383-2759 E-mail:matsu_shin2005@yahoo.co.jp |
| 出身学校 | 九州大学大学院工学府物質創造工学専攻（修士取得） |
| 学位 | 修士（工学） |
| 現在の研究テーマ | ナノ・マイクロソフトマテリアルの創製 |
| 趣味 | スポーツ観戦（大分トリニータ） |
| 氏名 | 濵地 格（Itaru Hamachi） |
| 年齢 | 45歳 |
| 所属 | 京都大学大学院工学研究科合成・生物化学専攻 教授 |
| 連絡先 | 〒615-8510 京都府京都市西京区京都大学桂 TEL: 075-383-2754 FAX: 075-383-2759 E-mail:mailto:ihamachi@sbchem.kyoto-u.ac.jp |
| 出身学校 | 京都大学大学院工学研究科合成化学専攻 |
| 学位 | 工学博士 |
| 現在の研究テーマ | 超分子ナノバイオ材料の開発 タンパク質・酵素の精密有機化学および エンジニアリング 細胞内/外有機化学 |
| 主な著書 | 生命化学のニューセントラルドグマ（化学同人） |
| 趣味 | スポーツ観戦（ホークス）、自分勝手な家族サービス |