これからはじめる細胞内代謝

がん細胞は主に解糖系を用いてATP産生を行うため、解糖系をターゲットとした抗がん剤の開発が古くから進められています。未だ有効な抗がん剤の開発には至っていませんが、現在でも解糖系はがん細胞の主要な薬剤ターゲットです。そのため解糖系は、がん細胞の代謝を理解する上で最も重要な経路です。

創薬において解糖系の標的タンパク質として、グルコーストランスポーター（GLUT）が挙げられます。がん細胞はグルコーストランスポーターを介して糖を大量に取り込んでいるため、グルコーストランスポーターを直接的に阻害することによって解糖系を抑制することが可能です。またグルコース飢餓、解糖系を担う酵素群（ヘキソキナーゼ: HK、乳酸脱水素酵素：LDHなど）の活性阻害や解糖系の最終産物である乳酸の細胞外への流出抑制も有効な手段です。

増殖が活発ながん細胞において、アミノ酸はタンパク質や核酸の合成に必須な栄養素です。また、がん細胞では解糖系からのアセチルCoAの供給が低下するため、TCAサイクルの栄養源としてアミノ酸を積極的に利用しています。そのため、がん細胞ではアミノ酸トランスポーターの発現量を増やして、多くのアミノ酸を取り込んでいることが明らかとなっています。特にグルタミンは、グルタチオンの原料、およびTCAサイクルに必須なα-ケトグルタル酸の供給源であり、グルタミンの取り込みや代謝（グルタミノリシス）をターゲットとした薬剤開発が注目されています。また、多くの必須アミノ酸の取り込みに関与するアミノ酸トランスポーターLAT（L-type amino acid transporter)が多くのがん細胞で過剰発現していることがわかり、新しい創薬ターゲットとして期待されています。

　レドックス制御に必要なシステインは、他のアミノ酸とは異なり、主にシスチントランスポーターであるxCTによって細胞内に取り込まれています。がん細胞では活性酸素が大量に発生しているため、抗酸化物質であるグルタチオン産生を高めてレドックスバランスを維持しています。そのため、グルタチオン産生に関与する経路を阻害することで細胞内レドックスバランスを変化させ、フェロトーシスなどの細胞死を誘導することが可能です。またグルタチオンは薬剤耐性にも寄与しているため、グルタチオン産生に関与する経路は薬剤開発の主要なターゲットとなっています。特に最近では抗炎症薬として古くから用いられているスルファサラジンやがんの分子標的治療薬であるソラフェニブがxCTを阻害することが明らかとなり、 xCT阻害によるフェロトーシスを介した抗がん作用に注目が集まっています。

細胞増殖が活発ながん細胞では、当然ながら多くの脂質を必要とします。そのため、細胞内における脂肪酸合成や細胞外からの脂肪酸取り込みが活発です。そのため、多くのがん細胞では脂肪滴の蓄積が亢進しています。がん細胞に対する治療標的は主に脂肪酸産生に関わる経路であり、多くの阻害剤が開発されています。また一方でがん細胞は、解糖系による非効率なエネルギー産生を補うため、脂肪酸のβ酸化を利用して効率的なエネルギー産生を行っています。そのため、脂肪酸のβ酸化をターゲットとした薬剤開発も行われています。

がん細胞を排除するための免疫システムの中心的な役割を果たしているのがT細胞です。近年、T細胞の分化や活性化などの機能制御にも代謝が関与していることが明らかとなり、がん免疫における代謝研究が活発になっています。がん細胞は大量の栄養素を取り込み増殖活性を維持していますが、活性化T細胞もがん細胞を排除するため大量の栄養素、特にグルコースを必要としています。そのため、活性化T細胞とがん細胞は腫瘍局所で“グルコースの奪い合い”という戦いを繰り広げています。

　免疫チェックポイント分子である活性化T細胞表面上のPD-1に対し、がん細胞はPD-L1を発現してT細胞の活性を抑制していることはよく知られていますが、この相互作用がT細胞のグルコース取り込みを抑制していることが近年の研究によって明らかとなっています。がん細胞はこのように免疫系から回避するために免疫細胞の代謝をも制御しており、がん免疫の研究分野ではがん細胞だけでなく、免疫細胞の代謝を理解することが重要となっています。

Z. Yin, L. Bai, W. Li, T. Zheng, H. Tian, and J. Cui, “Targeting T cell metabolism in the tumor microenvironment: an anti-cancer therapeutic stratety”, J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019, 38, 403.

近年、NAD⁺と老化との関係性が注目を集めています。マウスの個体老化モデルでは肝臓等でNAD⁺量の減少が認められ¹⁾、NAD⁺合成酵素の阻害は老化様の細胞機能低下を惹起することが報告されています²⁾。また、NAD⁺量の減少はミトコンドリア機能低下を招き³⁾、一方でミトコンドリア機能の低下はNAD⁺量の減少、ひいては老化様の細胞機能低下を招くことが示唆されています⁴⁾ 。
ミトコンドリア機能低下により増加した乳酸は老化関連疾患であるがんや糖尿病の病態進展とも密接に関わっており^{5), 6)}、老化との関係を紐解くのに、NAD⁺および乳酸の変化を解析することが重要視され始めています。

1)

2)

3)

J. Wu, Z. Jin, H. Zheng and L. Yan, “Sources and implications of NADH/NAD⁺ redox imbalance in diabetes and its complications”, Diabetes Metab. Syndr. Obes., 2016, 9, 145.

4)

A. Bratic and N. Larsson, “The role of mitochondria in aging”, J Clin Invest. 2013, 123(3), 951.

5)

I. San-Millancorresponding and G. A. Brooks, “Reexamining cancer metabolism: lactate production for carcinogenesis could be the purpose and explanation of the Warburg Effect”, Carcinogenesis, 2017, 38(2), 119.

6)

Y. Wu, Y. Dong, M. Atefi, Y. Liu, Y. Elshimali, and J. V. Vadgama, “Lactate, a Neglected Factor for Diabetes and Cancer Interaction”, Mediators Inflamm., 2016. DOI: 10.1155/2016/6456018

7)

Z. Feng, R. W. Hanson, N. A. Berger and A. Trubitsyn, “Reprogramming of energy metabolism as a driver of aging”, Oncotarget., 2016, 7(13), 15410.

8)

S. Imai and L. Guarente, “NAD⁺ and sirtuins in aging and disease”, Trends in Cell Biology, 2014, 24(8), 464.

9)

J. Suzuki, et al, “The tumor suppressor menin prevents effector CD8 T-cell dysfunction by targeting mTORC1-dependent metabolic activation.”, Commun  Nat Commun, 2018, 9(1), 3296.