ヒト神経細胞におけるリソソーム障害とフェロトーシスの関連性

本論文では、リソソームタンパク質であるプロサポシン（PSAP）の欠損によって脂質代謝とスフィンゴ糖脂質分解が阻害されると、老化の特徴であるリポフスチンが形成されることを明らかにした。これにより鉄の蓄積が引き起され活性酸素種（ROS）の発生に繋がり、フェロトーシスが誘発される。興味深いことに、PSAP欠損は神経細胞でのみこのような劇的な表現型を引き起こし、他の細胞種では起こらないことがわかった。

Genome-wide CRISPRi/a screens in human neurons link lysosomal failure to ferroptosis
論文へのアクセスはこちら: Ruilin Tian, et. al., Nature Neuroscience, (2021)

注目ポイント
・この研究によって、神経変性疾患の要因である慢性酸化ストレスに対する神経細胞の反応を支配する経路が明らかとなった
・PSAPを欠損させると神経細胞は酸化ストレスに非常に弱くなる 
・これは鉄を隔離するリポフスチンの形成を誘導することによって起こる
・鉄の蓄積は、ROSと脂質の過酸化を引き起こし、神経細胞においてフェロトーシスを誘発する

ミトコンドリアのROSと細胞内Fe²⁺によるリソソーム機能の同時検出 

リソソーム機能とミトコンドリアのROS

エラスチンによるフェロトーシスの誘導

　エラスチンは、シスチン・トランスポーター（xCT）を阻害することにより、GSHの原料であるシスチンの取り込みを阻害する。このGSH量の減少によって、ROSが除去されず過酸化脂質が蓄積し、フェロトーシスが誘導されることが知られている。エラスチンで処理したA549細胞を用いて、細胞内Fe²⁺、ROS、過酸化脂質、グルタチオン、細胞外へのグルタミン酸放出、シスチン取り込みを測定した。その結果、エラスチンによるxCTの抑制が観察され、シスチンの取り込みとグルタミン酸の放出が減少した。さらに、エラスチン処理により細胞内のグルタチオンが減少し、細胞内のFe²⁺、ROS、過酸化脂質が増加した。