PRDX6は細胞内のセレン利用を誘導することでフェロトーシス感受性を決定する　同仁化学研究所

セレン依存性グルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）はGSH（還元型グルタチオン）にリン脂質ヒドロペルオキシド（PLOOH）を還元することで、（リン）脂質過酸化を阻害し細胞をフェロトーシスから保護している。しかし、他のリン脂質ペルオキシダーゼがフェロトーシスの防御にどのように寄与しているかは未だ明らかにされていない。GPX4を欠損した細胞でも、依然としてかなりのPLOOH還元能を示すことから、代替のPLOOHペルオキシダーゼが寄与している可能性が示唆されている。本論文では、PLOOH還元活性が報告されているチオール特異的抗酸化酵素であるペルオキシレドキシン6（PRDX6）の過剰発現はフェロトーシスを阻害しないが、その遺伝子欠損によって癌細胞がフェロトーシスに対して感受性になることを明らかにした。その効果は、PRDX6欠損マウス脳におけるGPX4発現の低下と、PRDX6欠損腫瘍を異種移植したマウスにおけるフェロトーシス感受性の上昇によって実証された。これらの結果から、PRDX6が細胞内セレン利用の制御とフェロトーシス感受性の決定において重要な役割を果たしていることを示唆している。

PRDX6 dictates ferroptosis sensitivity by directing cellular selenium utilization
論文へのアクセスはこちら: Junya Ito, et al, Molecular Cell, (2024)

注目ポイント

・PRDX6はセレン受容体として働き、セレンの利用を促進する

・セレンはGS-Se-SGを介してPRDX6 C47に共有結合し、優先基質として機能する

・PRDX6欠損は脳GPX4を低下させ、腫瘍のフェロトーシスに対する脆弱性を高める

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アプリケーションデータ

エラスチンによるフェロトーシスの誘導：細胞内取り込みと酸化還元バランスの評価

　エラスチンは、シスチン・トランスポーター（xCT）を阻害することにより、GSHの原料であるシスチンの取り込みを阻害する。このGSH量の減少によって、ROSが除去されず過酸化脂質が蓄積し、フェロトーシスが誘導されることが知られている。エラスチンで処理したA549細胞を用いて、細胞内Fe²⁺、ROS、過酸化脂質、グルタチオン、細胞外へのグルタミン酸放出、シスチン取り込みを測定した。その結果、エラスチンによるxCTの抑制が観察され、シスチンの取り込みとグルタミン酸の放出が減少した。さらに、エラスチン処理により細胞内のグルタチオンが減少し、細胞内のFe²⁺、ROS、過酸化脂質が増加した。