T細胞活性を制御するEZH2とCa²⁺シグナルの相互作用

　本論文は、T細胞が強く活性化した際に、クロマチン修飾酵素EZH2と細胞内Ca²⁺シグナルがどのように関わり、T細胞の生存や機能を制御するかを示した研究である。造血幹細胞移植では、ドナー由来の免疫細胞が患者側の組織を異物として認識し、炎症や組織傷害を引き起こすことがある。この病態は移植片対宿主病（GVHD）と呼ばれ、主にドナー由来T細胞の過剰な免疫反応によって生じる。本研究では、こうした宿主組織に反応するT細胞において、EZH2がCa²⁺シグナルの過剰な上昇を抑える制御因子として働くことが示された。EZH2を欠損したT細胞ではCa²⁺応答が増強し、活性化T細胞の大量死が誘導された。一方、Ca²⁺流入に関与するSTIM1を同時に欠損させると、この細胞死が抑えられ、T細胞の生存とGVHDを引き起こす能力が回復した。さらに、EZH2はCa²⁺流入因子STIM1ではなく、ERからのCa²⁺放出に関わるInsP₃R2（遺伝子名：Itpr2）の発現を抑制することで、過剰なCa²⁺シグナルを防いでいた。また、CAR-T細胞でも、過剰または持続的なCa²⁺シグナルがEZH2依存的な遺伝子制御の低下やT細胞疲弊と関連する可能性が示された。Ca²⁺/calcineurin/NFAT経路を一時的に抑制すると、EZH2依存的な制御が回復し、CAR-T細胞の抗腫瘍効果が改善したことから、Ca²⁺シグナルの適切な調整がCAR-T細胞の機能維持につながる可能性が示唆された。

EZH2 and intracellular Ca²⁺ signals interdependently coordinate alloreactive and CAR-T-cell responses
論文へのアクセスはこちら: Y. Wang et al.,  Cell. Mol. Immunol., (2026)

注目ポイント

・クロマチン修飾酵素であるEZH2は、ERからのCa²⁺放出に関わるInsP₃R2/Itpr2を抑制し、過剰なCa²⁺シグナルを防ぐ。 
・EZH2欠損ではCa²⁺応答が過剰になり、T細胞死が増加する。 
・CAR-T細胞では、ex vivoでCa²⁺/calcineurin/NFAT経路を一時的に抑えることでEZH2機能が高まり、抗腫瘍効果が改善する可能性が示された。 

Jurkat 細胞を用いた異なる薬剤処理における細胞増殖・毒性・細胞外ATP放出の評価
 

アポトーシス誘導剤である Staurosporine またはDoxorubicin で処理した Jurkat 細胞の細胞外 ATP 放出(E299：Extracellular ATP Assay Kit-Luminescence)、細胞増殖(CK04：Cell Counting Kit-8)、細胞外 LDH (CK12：Cytotoxicity LDH Assay Kit-WST)の時間変化を評価しました。その結果、Staurosporine を処理した細胞では 4 時間後に細胞外へのATP の放出が最大になり、Doxorubicin で処理した細胞では 24 時間後に最大となりました。これらの結果から、薬剤の違いにより挙動に差があることが確認されました。