GLP-1受容体作動薬のセマグルチドはドキソルビシン誘発性心毒性を低減させる治療薬としても期待される

　がん治療で使用されるドキソルビシンは、心機能の低下や心不全を引き起こすリスクがあることが知られている。一方で、GLP-1受容体作動薬であるセマグルチドは糖尿病治療薬として知られているが、近年では心機能に対しての改善効果についても言及されることが増えている。そこで、本論文ではドキソルビシン誘発性心毒性に対するセマグルチドの作用について検証を行った。
経胸壁心エコー検査および侵襲的血行動態モニタリングによって評価した結果、セマグルチドはドキソルビシン誘発性心機能障害を有意に改善することが示された。また、心筋トロポニンT（cTnT）プロモーターを発現するアデノ随伴ウイルス血清型9（AAV9）を組み込んだBNIP3をC57/BL6Jマウスの尾静脈に注入し、特に心臓においてBNIP3を過剰発現させたところ、BNIP3はドキソルビシン誘発性心毒性に対するセマグルチドの保護機能を阻害することが確認された。更に、In vitroでの検討においては、セマグルチドはPI3K/AKT経路を通じてミトコンドリア内のBNIP3の発現を抑制し、ミトコンドリア機能を向上させていることが示された。、

Semaglutide attenuates doxorubicin-induced cardiotoxicity by ameliorating BNIP3-Mediated mitochondrial dysfunction
論文へのアクセスはこちら:  Xiaoping Li, et al, Redox Biology, (2024)

注目ポイント

・セマグルチドはPI3K/AKT経路を通じてミトコンドリアにおけるBNIP3の発現を低減させることが示唆された

・ドキソルビシンはミトコンドリア内のROS上昇や酸素消費率の低下に関与しており、セマグルチドが存在するとこれらが改善することが示された

・セマグルチドはドキソルビシン誘発性の心機能障害を低減する治療法に応用できる可能性が示唆された

ミトコンドリアスーパーオキシドと膜電位の同時測定

HeLa細胞をHBSSにて洗浄後、MitoBright ROS Deep Red(製品コードMT16)とJC-1 MitoMP Detection Kit(製品コードMT09)を用いて共染色し、発生したミトコンドリアROSと膜電位を同時に観察しました。その結果、いずれの条件でもミトコンドリアROSの発生に伴うミトコンドリア膜電位の低下を同時に観察することが出来ました。

＜検出条件（共焦点レーザー蛍光顕微鏡）＞
JC-1 ：緑 Ex = 488, Em = 490-520 nm, 赤 Ex = 561, Em = 560-600 nm
MitoBright ROS ：Ex = 633 nm, Em = 640-700 nm
スケールバー：10 µm

＜検出条件（マイクロプレートリーダー）＞
装置：Tecan, Infinite M200 Pro
JC-1 ：緑 Ex = 480-490 nm, Em = 525-545 nm, 赤 Ex = 530-540 nm, Em = 585-605 nm
MitoBright ROS ：Ex = 545-555 nm, Em = 665-685 nm

ミトコンドリア電子伝達系の阻害