ミトコンドリアNADPHによる脂肪酸合成とリポイル化の促進　同仁化学研究所

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）は、脂肪やタンパク質などの高分子合成や抗酸化に不可欠な電子供与体である。本研究は、ミトコンドリア内のNADPHが脂肪酸合成とタンパク質リポイル化を通じて酸化代謝を支える仕組みを明らかにした。筆者らは、ミトコンドリアNADPHの機能を解明するため、ミトコンドリアNADPHに依存する代謝プロセスの特定を試みた。NADPHの生成に関与するNADK2という酵素に注目し、NADK2の欠損とミトコンドリアNADPH不足によって、脂肪酸合成やタンパク質リポイル化が阻害されることを突き止めた。脂肪酸合成の機能障害は、電子伝達系（ETC）の障害や細胞呼吸の低下、ミトコンドリア内でのタンパク質翻訳の低下を引き起す。また、タンパク質リポイル化の阻害は、抗酸化剤やプロリンの補給では回復せず、NADPHの供給に依存していた。これらの結果から、NADK2とミトコンドリアNADPHは、脂肪酸合成とタンパク質リポイル化を促進し、酸化代謝を強化する重要な役割を果たしていると考えられる。

Mitochondrial NADPH fuels mitochondrial fatty acid synthesis and lipoylation to power oxidative metabolism
論文へのアクセスはこちら: D. Kim, et al, Nature Cell Biology, (2025)

注目ポイント

・NADK2やNADPHが欠損すると、脂肪酸合成やタンパク質リポイル化、細胞呼吸など、ミトコンドリアの重要な代謝プロセスが阻害される
・NADK2はミトコンドリアのNADPH生成に不可欠であり、ミトコンドリア内の脂肪酸合成やタンパク質のリポイル化を促進する
・NADK2とミトコンドリアNADPHは、ミトコンドリア全体の効率的な酸化代謝を維持・促進している

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アプリケーションデータ

ミトコンドリア電子伝達系の阻害による細胞内代謝の変化

　Jurkat細胞にAntimycin刺激を行い、ミトコンドリア電子伝達系を阻害した際の細胞の状態変化を、様々な指標から評価した。
　その結果、電子伝達系の阻害により①ミトコンドリア膜電位の低下および②OCRが低下した。また、③解糖系を強制的に維持するために、ピルビン酸から乳酸への代謝が亢進することで、④解糖系全体のNAD⁺/NADH比が低下し、さらに活性酸素種(ROS)増加に伴う⑤GSH枯渇、グルタチオン生合成に必要なNADPHの減少に伴う⑥NADP⁺/NADPH比の増加を確認した。

脂肪酸トランスポーター阻害剤によるHeLa細胞の細胞内代謝の変化

脂肪酸は膜の合成などに重要であり、細胞の増殖には欠かせません。そこで、HeLa細胞を脂肪酸トランスポーター阻害剤で処理し、脂肪酸取り込みを阻害した際の細胞増殖能および細胞内代謝(グルコース消費量、Lactate放出量、NAD/NADH比率)の変化を確認しました。
その結果、細胞増殖能の低下が認められましたが、グルコース消費量とLactate放出量が増加し、細胞内 NAD⁺/NADH 比率が低下したことから代謝経路が解糖系へシフトしたことが確認されました。