フェロトーシスの概要と主要な調節因子

特異性
鉄依存性: 鉄はROSの生成を触媒します。
酸化ストレス: 生成されたROSは脂質過酸化を引き起こし、細胞膜が破壊されます。これはフェロトーシスの重要なステップの一つとされています。
アポトーシス非依存性: アポトーシスとは異なり、カスパーゼの調節に依存せず、細胞死を引き起こします。

指標
鉄代謝： 鉄の取り込みにはDMT1、鉄の貯蔵にはFTH1、鉄の放出にはフェロポーチンがそれぞれ関与しています。
脂質過酸化： 鉄によって触媒されるフェントン反応はROSを生成し、これが脂質過酸化を引き起こしています。
GPX4阻害： GPX4はGSHを用いて脂質過酸化物を還元します。

阻害剤と誘導剤
誘導剤: RSL3, Erastin, IFN-γ, Statins
脂質過酸化阻害剤: Ferrostatins, vitamin E
鉄キレート剤: DFO, DFP

関連遺伝子とタンパク質
鉄代謝: DMT1, FTH1, Ferroportin
脂質代謝: LOX, PLA2
抗酸化系: GPX4, FSP-1, SOD, PRDX6

フェロトーシスに対する抵抗メカニズム
抗酸化防御： 7-DHCは、過酸化ラジカルとの優れた反応性により、（リン脂質）脂質を自己酸化から効果的に保護します。
鉄代謝の調節： Par-4の発現上昇はフェリチノファジーを促進し、遊離鉄の放出を増大させます。
感受性の調節： リソソームのシスチンは、システインストレス応答を介してがんにおけるフェロトーシスの感受性を調節します。

細胞内小器官とフェロトーシスの関係
ミトコンドリア： 細胞質内STARD7の過剰発現は、細胞膜中のコエンザイムQレベルを上昇させることでフェロトーシスに対する耐性を高めるが、一方でミトコンドリア中のコエンザイムQレベルが低下することでミトコンドリア機能に影響を及ぼし呼吸細胞の増殖を制限します。
リソソーム： リソソームタンパク質プロサポシン（PSAP）のノックダウンは、鉄を捕捉するリポフスチンを形成し、ROSを生成し、フェロトーシスを誘導します。

治療アプローチ
がん治療： 最近の研究では、フェロトーシス感受性を利用することで、従来の治療法に抵抗性を示す腫瘍が標的となりえることが報告されています。
神経保護： パーキンソン病とアルツハイマー病では、鉄の蓄積と脂質過酸化が引き起こされます。これらの病気の症状と予後を改善するためにフェロトーシス阻害剤の利用が研究されています。
老化： 老化は鉄の蓄積を促進し、フェロトーシスを引き起こすことが知られています。しかし、最近の研究では、老化が機能的な鉄欠乏を引き起こし、フェロトーシスに対する耐性を付与することも明らかになっています。